廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院徐兵教授團(tuán)隊(duì)和美國Houston Methodist Hospital易慶教授團(tuán)隊(duì)在血液病頂級(jí)雜志Blood上聯(lián)合發(fā)表研究論文“RARγ activation sensitizes human myeloma cells to carfilzomib treatment through OAS-RNase L innate immune pathway”,，揭示了傳統(tǒng)老藥全反式維甲酸可以通過激活OAS-RNase L固有免疫途徑克服蛋白酶體抑制劑對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的耐藥，并詳述其具體分子機(jī)制,。
多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma,，MM）是常見的惡性血液系統(tǒng)腫瘤，而蛋白酶體抑制劑是治療多發(fā)性骨髓瘤的“基石”藥物,，但容易出現(xiàn)耐藥導(dǎo)致復(fù)發(fā)難治和疾病進(jìn)展,，克服MM對(duì)蛋白酶體抑制劑的耐藥具有十分重要的臨床價(jià)值，有望顯著改善MM患者的生存,。
研究團(tuán)隊(duì)對(duì)1855種美國食品藥品監(jiān)督局（FDA）批準(zhǔn)的藥物進(jìn)行了高通量篩選,，發(fā)現(xiàn)全反式維甲酸（ATRA）雖無抗MM活性，但卻可以體外增強(qiáng)蛋白酶體抑制劑對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的殺傷活性,，還可以克服耐藥MM細(xì)胞株對(duì)蛋白酶體抑制劑的耐藥,。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ATRA通過結(jié)合MM細(xì)胞上的RARγ受體,，進(jìn)一步激活I(lǐng)型干擾素IFNβ信號(hào)傳導(dǎo),，上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子干擾素調(diào)節(jié)因子1（Interferon Regulatory Factor 1, IRF1）。IRF1與2'-5'寡聚腺苷酸合成酶1(2'-5'-oligoadenylate synthetase , OAS1)基因啟動(dòng)子結(jié)合,，啟動(dòng)OAS1的轉(zhuǎn)錄,。另一方面，蛋白酶體抑制劑可以誘導(dǎo)MM細(xì)胞中雙鏈RNA（dsRNA）的聚集,。OAS1與蛋白酶體抑制劑誘導(dǎo)的dsRNA結(jié)合后合成2-5A,，2-5A結(jié)合并激活核糖核酸酶RNase L并導(dǎo)致該酶降解細(xì)胞RNA，最終導(dǎo)致MM細(xì)胞凋亡,。與ATRA類似,，選擇性RARγ激動(dòng)劑BMS961在體外也能使增敏蛋白酶體抑制劑對(duì)MM的殺傷作用,。體內(nèi)試驗(yàn)也證實(shí)，ATRA和BMS961都能顯著增強(qiáng)蛋白酶體抑制劑在體內(nèi)對(duì)MM的治療效果,。
該研究創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)ATRA以及RARγ激動(dòng)劑可增強(qiáng)蛋白酶體抑制劑抗MM作用,，克服MM對(duì)蛋白酶體抑制劑耐藥，且ATRA價(jià)格低廉,、副作用小,，因此，該發(fā)現(xiàn)具有較顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值,，并為進(jìn)一步理解蛋白酶體抑制劑抗MM耐藥的新機(jī)制提供了重要線索,，也為難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的治療提供了新策略和新思路。
易慶教授團(tuán)隊(duì)的王強(qiáng)博士后,、徐兵教授團(tuán)隊(duì)的林志娟副主任醫(yī)師以及易慶教授團(tuán)隊(duì)的王茁博士后為本文的共同第一作者,。易慶教授和徐兵教授為本文的共同通訊作者。
論文鏈接：https://doi.org/10.1182/blood.2020009856
（徐兵教授團(tuán)隊(duì)供稿）
