近日,，廈門大學附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學科陳皓鋆團隊在腫瘤學頂級期刊《Clinical Cancer Research》（JCR Q1區(qū),，IF=11.5）正式發(fā)表了題為“![]()
Fibroblast Activation Protein-Targeted Radioligand Therapy with 177Lu-EB-FAPI for Metastatic Radioiodine Refractory Thyroid Cancer: First-in-Human, Dose-Escalation Study”的臨床研究。該項研究首次評價了177Lu標記經(jīng)伊文氏藍（EB）修飾的長半衰期![]()
成纖維細胞激活蛋白配體EB-FAPI（177Lu-LNC1004）在手術無法切除且經(jīng)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后仍進展的轉移性碘難治性甲狀腺癌患者中的應用,，其主要研究目的為探索177Lu-LNC1004的劑量學,、安全性及初步療效。廈門大學附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學科&閩南PET中心付浩,、黃勁雄![]()
及新加坡國立大學趙天智博士為該論文的共同第一作者,；廈門大學附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學科&閩南PET中心的陳皓鋆教授，![]()
新加坡國立大學的陳小元,、張靜靜教授為該項工作的通訊作者,。廈門大學附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學科&閩南PET中心為該論文的第一單位及最后通訊單位。
背景介紹
成纖維細胞激活蛋白（FAP）異常表達于腫瘤微環(huán)境中的癌相關成纖維細胞,，已被認為是腫瘤顯像和治療的潛在重要靶點,。近年來，各種放射性核素標記的喹啉類FAP抑制劑（FAPIs）已被開發(fā),，在用于FAP陽性腫瘤顯像的同時,，也已成功用于靶向腫瘤的放射配體治療（Radioligand Therapy, RLT）。通過對FAPIs結構進行直接修飾,，提高腫瘤攝取和滯留,，同時減少在非靶組織中的聚集，是開發(fā)治療性放射性藥物的最佳方法,。然而,，目前靶向FAP的小分子藥物在腫瘤中滯留時間較短，限制了其在腫瘤治療方面的應用,，且FAPI-04/46等小分子抑制劑的生物半衰期與常用的治療性放射性核素镥-177（177Lu）的物理半衰期（6.7 day）并不匹配,。
由于生物活性藥物與白蛋白之間的偶聯(lián)是可逆的，加之白蛋白在血漿中含量較多,，因此白蛋白-藥物復合物作為藥物儲存庫增強了藥物分布和生物利用度,。伊文思藍（EB）是一種有前景的白蛋白結合基團，靶向分子與EB衍生物偶聯(lián)后其血液循環(huán)時間顯著延長,，進而提升了藥物在腫瘤中的滯留時間,。近期,，一些EB修飾的FAPI （EB-FAPI）放射性藥物在臨床前研究中表現(xiàn)出了較FAPI-04/46更為顯著的抑腫瘤效果（Wen et al. Theranostics. 2022;12(1):422-433; Jacopo Millul et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023;50(10):3050-3061.）,。
5-15%的分化型甲狀腺癌（DTC）以及50%的轉移性DTC（mDTC）最終將會發(fā)展為碘難治性DTC（RAIR-DTC）,，惡性程度較高；此外,，甲狀腺髓樣癌（MTC）起源于神經(jīng)內(nèi)分泌來源的濾泡旁C細胞,，約占所有甲狀腺癌的2%；甲狀腺未分化癌（ATC）是一種高度侵襲性的惡性腫瘤,，確診后的平均生存時間僅6個月,。以上這些腫瘤因無法攝取放射碘（131I）而無法從131I治療中獲益,，成為碘難治性甲狀腺癌（RAIR-TC）,。對于疾病進展期的轉移性RAIR-TC（mRAIR-TC）,，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是目前標準的治療策略,；但對于TKI治療后病情仍進展的患者,，其臨床治療存在巨大挑戰(zhàn),。我們前期研究通過![]()
68Ga-FAPI-46 PET/CT證實了大多數(shù)的mRAIR-TC腫瘤病灶對68Ga-FAPI-46呈現(xiàn)出高度攝?。?/span>Fu et al. Radiology. 2022;304(2):397-405.）,。因此,，靶向FAP的放射配體治療（RLT）策略對于晚期mRAIR-TC的治療可能具有一定的應用前景。
本項研究中,，我們探討了一種新型靶向FAP的治療性放射性藥物177Lu-EB-FAPI（177Lu-LNC1004）在TKIs治療后進展mRAIR-TC患者中的臨床應用,，主要研究目的包括177Lu-LNC1004的安全性,、耐受性、劑量學和初步療效評價,。
研究設計思路
納排標準：在該研究中,，納入了①病理確診的mTC患者（包括DTC、MTC及ATC）,，其中DTC患者基于131I治療結果被判定為mRAIR-DTC,；②腫瘤無法進行手術切除；③TKIs治療后疾病進展,；④68Ga-FAPI PET/CT提示顯像劑在腫瘤顯著濃聚（超過50%的病灶SUVmax≥10）。血肌酐＞150?μmol/L,；?血紅蛋白<8.0 g/dL,；白細胞<2.0×109/L,；血小板 <50×109/L；總膽紅素>3倍上限制,，白蛋白<2.0 g/dL;心功能不全,；幽閉恐懼癥；懷孕或哺乳期的患者排除出該研究,。
研究過程：該研究設計為經(jīng)典的3+3劑量遞增模式（圖1）,，每周期的治療時間間隔為6周，藥物起始劑量根據(jù)既往EB衍生藥物研究（EB-PSMA,、EB-TATE）設定為2.22 GBq（60mCi）,后續(xù)隊列按照50%的劑量遞增直至出現(xiàn)劑量限制毒性（DLT）,。同組不超過1/6例患者出現(xiàn)DLT時,，該組所對應的最高劑量即為最大耐受劑量（MTD）,。不良事件（AE）根據(jù)CTCAE5.0進行評估,，DLT被定義為任何與![]()
177Lu-EB-FAPI治療相關的3級（G3）以上的AE。研究主要終點包括177Lu-EB-FAPI在mRAIR-TC患者中的安全性及MTD,，次要終點包括藥物的劑量學參數(shù)及初步的抗腫瘤療效,。
圖1. ![]()
應用177Lu-LNC1004進行經(jīng)典3+3劑量遞增研究設計的流程圖
研究結果分析
患者臨床特征見表1，根據(jù)該研究的納排標準,，8位男性及4位女性最終進入本研究：其中3例患者![]()
接受治療劑量為2.28?±0.10 GBq/Cycle,，6例患者接受治療劑量為3.50?±0.09 GBq/Cycle，3例患者接受治療劑量為4.80?±0.28 GBq/Cycle,?；颊咦⑸?/span>177Lu-LNC1004后未觀察到危及生命的不良事件及藥物反應，也未觀察到與不良事件相關的即時生命體征或實驗室檢查結果的顯著變化,。其中,，患者4（B組）在藥物注射后1小時（h）開始出現(xiàn)頸部淋巴結及右鎖骨轉移灶腫脹，持續(xù)數(shù)天后在第7天逐漸緩解,，伴隨右鎖骨轉移灶壞死及出血,；患者5和6（B組）在治療后隔日骨轉移灶出現(xiàn)疼痛加劇，患者5的骨痛持續(xù)1周后逐漸緩解,，期間需服用非甾體類鎮(zhèn)痛藥,；患者8（B組）自述治療后體力和生活質量有所改善。
表1. 患者臨床病理學特征
安全性結果顯示,，患者在接受177Lu-LNC1004治療后均未發(fā)生肝腎毒性,，但三組患者中均觀察到一定的血液毒性（表2）。A組中,，患者2在第一次RLT后6周發(fā)生了短期自限性G1血小板降低,，第二次RLT后血小板降低再次出現(xiàn)的同時，也伴隨了G1的白細胞降低及G2中性粒細胞降低,；B組最初的3例患者中有2例也觀察到血小板降低,，其中1例為G4，因此該組額外新納入3例患者,，且新入組的3例患者中無G3以上的AE出現(xiàn),，致使藥物劑量繼續(xù)爬坡至更高的劑量水平。C組2例患者(患者12和10)在第1次及第2次RLT后分別出現(xiàn)G4和G3血小板減少,，導致劑量遞增終止,。患者12同時也出現(xiàn)了G3白細胞降低和G4中性粒細胞降低,，使其在第2次RLT前接受藥物干預和后續(xù)治療劑量降低,。但其在第2次RLT后未觀察到上述血液毒性發(fā)生。基于以上數(shù)據(jù),，未來177Lu-LNC1004臨床試驗的推薦劑量為3.33 GBq/Cycle,。
表2. 患者![]()
177Lu-LNC1004治療前及治療6周后血液,、肝腎毒性評估
治療后全身平面掃描提示177Lu-LNC1004注射后1h，心臟及大血管放射性濃聚,，提示藥物經(jīng)注射后早起時間點主要聚集在血池內(nèi)（圖2）,。在正常器官中，177Lu-LNC1004主要在肝,、脾,、腎臟中攝取，同時通過泌尿系統(tǒng)排泄,；注射后1h的平面圖中,，腫瘤病灶即可清晰顯示。除去血池中的攝取外,，177Lu-LNC1004體內(nèi)生物分布與治療前68Ga-FAPI-46 PET/CT基本一致,。此外，治療后的連續(xù)全身掃描提示,，在治療后7天177Lu-LNC1004在腫瘤內(nèi)仍有顯著的攝取及滯留,。
圖2. （A）![]()
一例36歲mRAIR-DTC男性患者因疾病進展開始接受TKIs（阿帕替尼）治療，但TKI治療后疾病持續(xù)進展,。177Lu-LNC1004治療前68Ga-FAPI-46 PET/CT提示病灶異常濃聚,。(B)注射3.33 GBq 的177Lu-LNC1004后，治療后的1-168h全身平面顯像（WBS,，前位）顯示藥物在病灶內(nèi)異常濃聚（箭頭）,，與68Ga-FAPI-46 PET/CT顯像結果一致。
包括全身,、血池,、肝、腎等靶器官及病灶在內(nèi)的攝取百分比（% uptake）,、有效半衰期,、滯留時間及平均吸收劑量的劑量學結果通過HERMES軟件系統(tǒng)計算獲得。因患者在藥物注射后至第1小時掃描時禁止排尿,，因此初始總體的%uptake認定為100%,。總體代謝曲線呈恒定速率下降,。此外,，血池及肝臟%uptake曲線在注射后1h至24h快速下降，隨后下降逐漸減緩,。腎臟%uptake攝取及下降速率相對較緩（圖3A）,。177Lu-LNC1004在全身、血池、肝,、腎中的有效半衰期分別為?90.20±7.68 h,，74.35±6.28 h，82.73±6.64 h及101.00±6.40 h（圖3B）,。而177Lu-LNC1004在全身,、血池,、肝,、腎中的滯留時間分別為?123.65±13.85 h，6.37±2.36 h,，5.52±1.89 h及2.43±0.98 h（圖3C）,。根據(jù)上述劑量學參數(shù)計算出全身、心臟,、紅骨髓,、肝、腎的平均吸收劑量分別為?0.17±0.02 mSv/MBq,，0.82±0.38 mSv/MBq,，0.11±0.03 mSv/MBq，0.29±0.13 mSv/MBq及1.32±0.69 mSv/MBq,。177Lu-LNC1004在全身的有效劑量則為?0.17±0.04 mSv/MBq（表3）,。
圖3. 177Lu-LNC1004在患者的正常臟器及轉移灶中的劑量學結果以及轉移灶(骨、淋巴結和其他)的劑量學結果比較：（A）攝取占給藥活度百分比（%uptake）,；（B）有效半衰期,；（C）滯留時間（h）；（D）藥物在不同類型轉移灶的%uptake,；（E）藥物在不同類型轉移灶的有效半衰期（h）,；（F）藥物在不同類型轉移灶的滯留時間（h）；（G）藥物在不同類型轉移灶中的吸收劑量,。LN：淋巴結,；met：轉移灶；les：病變,；Other：復發(fā),，皮下和內(nèi)臟轉移
對于腫瘤病灶而言，177Lu-LNC1004在所有病灶的初始%uptake為?0.33%[0.22–0.70%],，而在骨轉移灶的%uptake? (0.30% [0.22–0.71%])要低于淋巴結病灶? (0.37% [0.26–0.70%])及其他部位轉移灶?(0.37% [0.16–1.38%]),。藥物在病灶的廓清速率緩慢，近似于腎臟,。177Lu-LNC1004在腫瘤病灶的有效半衰期為?92.46±9.66 h,，在骨轉移灶的有效半衰期?(98.82±11.89 h)要高于淋巴結病灶?(91.77±9.27 h)及其他部位轉移灶?(87.77±5.12 h)。盡管177Lu-LNC1004在轉移灶中的滯留時間?(0.42 h [0.29–0.99 h])要短于其在上述正常臟器，但腫瘤病灶表現(xiàn)出最高的吸收劑量? (8.50±12.36 Gy/GBq) (range, 1.32-58.72Gy/GBq),。177Lu-LNC1004在骨,、淋巴結、其他部位轉移灶的滯留時間分別為?0.62 h [0.38–2.73 h],，0.39 h [0.25–0.93 h]及0.36 h [0.18–1.17 h],，對應的吸收劑量分別為?5.12±2.50 Gy/GBq (range, 2.31-7.62 Gy/GBq)，5.95±6.80 Gy/GBq (range, 1.32-25.03 Gy/GBq)及15.27±20.52 Gy/GBq (range, 2.10-58.72 Gy/GBq),。
表3. 177Lu-LNC1004平均吸收劑量
患者在接受177Lu-LNC1004治療后對周圍的輻射劑量也進行了測量,。三組患者在治療后4h時1m線的平均照射量分別為?5.95±0.32 μSv/h (A組)，10.53±2.22 μSv/h (B組)及14.77±2.84 μSv/h (C組),。當患者在3m線時的平均暴露量則為?1.38±0.16 μSv/h (A組),，2.02±0.15 μSv/h (B組)及2.72±0.28 μSv/h (C組)（圖4）。輻射劑量曲線隨著時間延長逐漸降低,，,，三組患者在治療后48h時1m及3m的平均暴露量分別為?4.22±0.42 μSv/h (A組)，7.00±1.34 μSv/h (B組),，9.91±1.42 μSv/h (C組),；1.09±0.18 μSv/h (A組)，1.46±0.19 μSv/h (B組)及1.95±0.15 μSv/h (C組),。
所有的患者在第二輪RLT治療后的第6周根據(jù)RECIST 1.1標準進行了初步療效評價,。3例患者（患者4、5,、6）達到部分緩解（PR）,，7例患者疾病穩(wěn)定（SD），客觀反映率（ORR）及疾病控制率（DCR）分別為25%及83%（圖5）,。其中患者4的右鎖骨病灶,、肋骨病灶及淋巴結病灶在兩次治療后顯著縮小，值得一提的是因左肺門淋巴結轉移灶導致的阻塞性肺炎也得到了緩解（圖6A）,。在患者5中,，靶病灶肝轉移及非靶病灶的胸腔積液得到了緩解，同時骨,、肺轉移的靶病灶的最大徑之和在兩次次治療后也顯著縮?。?/span>圖6B）。然而,，患者1和8在兩次RLT治療后疾病仍出現(xiàn)進展,。其中患者8的靶病灶最大徑之和較前增大，患者1出現(xiàn)新發(fā)皮下轉移灶,。另外,，177Lu-EB-FAPI治療前后靶病灶在68Ga-FAPI-46 PET/CT的SUVmax變化率提示PR的患者顯著降低,，而PD的患者顯著增高（圖7）。
圖5. 靶病灶最大直徑之和與基線的最佳變化百分比(n=12),。PD：疾病進展,；SD：病情穩(wěn)定；PR：部分緩解
圖6. (A) 一例36歲mRAIR-DTC男性接受TKIs治療后疾病進展,，接受177Lu-LNC1004 （3.3 GBq/周期）治療,。基線68Ga-FAPI-46 PET/CT顯示,，68Ga-FAPI-46在包括淋巴結,、椎體和鎖骨在內(nèi)的大多數(shù)轉移灶中（左，箭頭）異常濃聚,。同時可見左肺門轉移淋巴結轉移所致的阻塞性肺炎,。2周期治療后,，68Ga-FAPI-46 PET/CT顯示腫瘤大小縮小,、放射性攝取顯著降低，同時阻塞性肺炎顯著緩解（右,，箭頭）,。(B)一例42歲mRAIR-DTC男性TKI治療后疾病進展，接受![]()
177Lu-EB-FAPI治療（3.3 GBq/周期）,?；€時68Ga-FAPI-46在骨轉移、左肺門淋巴結和肝轉移(左,，箭頭)中異常濃聚,。經(jīng)過2個周期的177Lu-LNC1004治療后， 68Ga-FAPI-46 PET/CT顯示轉移灶的大小及范圍顯著縮?。ǜ闻K病灶基本消失）,，放射性示蹤劑攝取顯著降低(右，箭頭)
圖7. 兩個治療周期前后靶病灶SUVmax的變化(lesion-based analysis),。PD：疾病進展,；SD：病情穩(wěn)定；PR：部分緩解
總結
本項研究首次驗證了mRAIR-TC患者接受劑量遞增177Lu-EB-FAPI（177Lu-LNC1004）放射配體治療安全性,、可行性的同時,，也提供了177Lu-LNC1004在人體內(nèi)的劑量學信息?？傮w而言,，所有接受177Lu-LNC1004放射配體治療的mRAIR-TC患者對177Lu-LNC1004耐受性良好，未見嚴重不良事件報告,。此外,，本研究還探索了177Lu-LNC1004在mRAIR-TC中的初步療效,，有望對晚期TKI治療失敗后的mRAIR-TC患者提供新的治療策略。其抗腫瘤療效有待將來大規(guī)模的前瞻性隨機對照多中心臨床研究報告,。
主要作者介紹
通訊作者
陳皓鋆,，廈門大學附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學科副主任醫(yī)師，副教授,，碩士生導師,；第21屆全國青年崗位能手，福建省衛(wèi)健委高層次領軍人才,，廈門市“青年雙百人才”,；擔任歐洲核醫(yī)學會（EANM）會刊《Eur J Nucl Med Mol Imaging》編委、《中華核醫(yī)學與分子影像雜志》編委,；研究方向為核醫(yī)學分子影像及核素診療一體化,，側重使用Ga-68標記探針進行腫瘤分子成像，使用β射線發(fā)射體Lu-177 標記的多肽或小分子進行放射性核素治療,。近5年以通訊/第一作者在權威期刊發(fā)表研究論著40余篇,，其中14篇發(fā)表在《Clin Cancer Res》、《Radiology》,、《J Nucl Med》,。作為項目負責人主持包括國家自然科學基金、福建省杰出青年科學基金,、福建省衛(wèi)健委重大項目在內(nèi)的多項科研課題,，并作為主要研究者牽頭臨床研究8項。研究成果在2021-2022連續(xù)2次榮獲歐洲核醫(yī)學會“年度最佳論文獎”,，北美核醫(yī)學會（SNMMI）“杰出青年科學家獎”（SNMMI Ones to Watch, TOP 30）,、SNMMI青年專家委員會“臨床研究獎”第1名；2020年獲中華醫(yī)學會核醫(yī)學分會“希望之星”獎,，并以第一完成人獲廈門市科技進步二等獎,。
第一作者
付浩，廈門大學附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學科主治醫(yī)師,，福建省“海納百川”高層次人才,，廈門市高層次人才，中國醫(yī)藥教育協(xié)會核醫(yī)學專業(yè)委員會委員,，福建省海峽腫瘤防治科技交流協(xié)會委員,，2020年畢業(yè)于上海交通大學醫(yī)學院，先后師從核醫(yī)學領域著名專家吳華教授,，甲狀腺癌診療領域著名專家陳立波教授,。主攻碘難治性甲狀腺癌分化治療、碘難治性甲狀腺癌靶向治療,、甲狀腺癌放射性核素診療一體化,，腫瘤放射性核素診療一體化,。2022年獲批福建省自然科學基金青創(chuàng)項目、2021年獲批國家自然科學基金青年項目,，2020年獲批廈門市醫(yī)療衛(wèi)生指導項目,，參與多項國家自然科學基金面上項目。研究結果入選2023年SNMMI YIA,，入選2022-2023年SNMMI及EANM口頭匯報,。以第一作者身份在《Clinical Cancer Research》、《Radiology》,、《Endocrine-Related Cancer》,、《Clinical Nuclear Medicine》、《Molecular Therapy Oncolytics》等多個雜志發(fā)表SCI論文14篇
黃勁雄,，廈門大學附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學科主任,、教授、碩士生導師,。擔任中華醫(yī)學會核醫(yī)學分會功能顯像學組委員,、中華醫(yī)學會核醫(yī)學分會治療學組第一屆放射性粒子介入工作委員會委員、中華醫(yī)學會核醫(yī)學分會心臟學組委員,、美國核心臟病學會（ASNC）國際會員,、中國抗癌協(xié)會腫瘤核醫(yī)學專業(yè)委員會委員,、中國抗癌協(xié)會腫瘤核醫(yī)學專業(yè)委員會第一屆治療學組委員,、全國高等學校八年制核醫(yī)學配套教材編委、中國醫(yī)藥質量管理協(xié)會醫(yī)學影像質量研究委員會核醫(yī)學專業(yè)委員會委員,、福建省醫(yī)師協(xié)會核醫(yī)學醫(yī)師分會常委,、福建省核醫(yī)學質控中心委員、福建省醫(yī)學會核醫(yī)學分會委員,、廈門市環(huán)境應急專家?guī)斐蓡T,、廈門市醫(yī)學會第四屆醫(yī)療事故暨醫(yī)療損害技術鑒定專家?guī)斐蓡T、廈門市核學會理事,。從事核醫(yī)學臨床工作20余年,，擅長放射性核素治療、SPECT/CT影像診斷,，尤其對甲狀腺癌診治方面有獨到的見解,。主持及參與國家、福建省及廈門市科學基金數(shù)項,，發(fā)表SCI及中華核心期刊10余篇,。
