阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease, AD）是常見的神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重危害患者的生活質(zhì)量和生命健康,。
2024年10月16日,，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院王占祥教授團(tuán)隊(duì)和廈門大學(xué)張?jiān)莆浣淌趫F(tuán)隊(duì)在Aging Cell雜志（IF：8.0/Q1 TOP）在線發(fā)表了題為“Ketogenic β-hydroxybutyrate regulates β-hydroxybutyrylation of TCA cycle-associateed enzymes and attenuates disease-associated pathologies in Alzheimer’s mice”的文章，闡述了生酮飲食通過新型蛋白質(zhì)翻譯后修飾β-羥基丁?；{(diào)控神經(jīng)元能量代謝改善APP/PS1小鼠病理表型的分子機(jī)制,。
阿爾茨海默癥是一種進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，臨床前有一段時(shí)間的無癥狀期,，發(fā)病早期以記憶損傷和認(rèn)知減退為特征,，隨著疾病進(jìn)展，運(yùn)動(dòng)能力,、語言能力,、空間方向感都會(huì)受到損害。隨著社會(huì)人口老齡化,，AD的患病率及相關(guān)的死亡率呈現(xiàn)不斷增加的趨勢,。《中國阿爾茨海默癥報(bào)告》指出,，從1990年至2019年期間在中國疾病相關(guān)死亡率排名中AD相關(guān)的死亡率從第10名上升至第5名,。
葡萄糖代謝率降低引起的神經(jīng)細(xì)胞能量缺乏被認(rèn)為是AD的重要病理特征之一，其調(diào)控機(jī)制尚待深入探究,。β-羥基丁?；且环N新型的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，然而,，蛋白質(zhì)β-羥基丁?；揎検欠駞⑴cAD的腦組織能量代謝尚不明確。該研究中,，作者使用APP/PS1小鼠,，借助蛋白質(zhì)β-羥基丁酰化蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù),，鑒定出CS和SUCLG1的β-羥基丁酰化失調(diào)是AD小鼠腦組織ATP缺乏的重要因素,，生酮飲食通過上調(diào)APP/PS1小鼠神經(jīng)元中CS和SUCLG1的β-羥基丁?；龠M(jìn)三羧酸循環(huán)及ATP生成，緩解AD病理表型,。該研究為生酮飲食對AD的潛在治療功能提供了新的分子機(jī)制,。
1. APP/PS1小鼠腦組織中BHB濃度降低
作者分析了AD模型APP/PS1與野生型小鼠腦組織中BHB的濃度,，發(fā)現(xiàn)APP/PS1小鼠腦組織中BHB濃度顯著低于野生型小鼠。提示蛋白質(zhì)β-羥基丁?；揎椏赡軈⑴cAD疾病的發(fā)生發(fā)展過程,，因此，進(jìn)一步進(jìn)行了β-羥基丁?；鞍踪|(zhì)組織學(xué)分析,。
圖1.1. APP/PS1小鼠腦組織中BHB濃度降低。 (a,b) 8月齡的APP/PS1和WT小鼠腦組織中ATP和BHB的豐度分析,。 (c) β-羥基丁?；揎椀鞍踪|(zhì)組學(xué)流程圖。
2. CS和SUCLG1的β-羥基丁?；揎椊档团cAPP/PS1小鼠疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)
通過β-羥基丁?；揎椊M學(xué)分析及驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)SUCLG1的β-羥基丁?；揎椝浇档团c疾病發(fā)生相關(guān),，而CS的β-羥基丁酰化修飾水平降低與疾病發(fā)展相關(guān),。通過Na-β-OHB處理增加其修飾水平可改善酶活性增加ATP的產(chǎn)生,。
圖1.2. CS和SUCLG1的β-羥基丁酰化修飾降低與APP/PS1小鼠疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān),。(a,b) 使用β-羥基丁?；M(jìn)行免疫沉淀，并使用CS抗體進(jìn)行western blot檢測,。 (c,d) 使用β-羥基丁?；?/span>抗體進(jìn)行免疫共沉淀，并使用SUCLG1抗體進(jìn)行western blot 檢測,。 (e) HT22細(xì)胞用PBS或10 mM Na-β-OHB處理24 h,。使用β-羥基丁酰化抗體進(jìn)行免疫共沉淀,，并使用CS或SUCLG1抗體進(jìn)行western blot分析,。(f,g) HT22細(xì)胞用PBS或10 mM Na-β-OHB處理24 h。檢測CS酶活性(f)和ATP含量(g),。
3. 生酮飲食增加APP/PS1小鼠神經(jīng)元中β-羥基丁?；揎椝健?/span>
生酮飲食是體內(nèi)增加β-羥基丁?；牡孜顱HB的有效方式,。因此，作者對APP/PS1小鼠進(jìn)行了為期3月的生酮飲食，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中生酮飲食可以誘導(dǎo)神經(jīng)元中β-羥基丁?；揎椝斤@著增加,。
圖1.3.生酮飲食增加APP/PS1小鼠神經(jīng)元β-羥基丁酰化修飾水平,。(a) 對照或生酮飲食處理的APP/PS1小鼠海馬和皮層中β-羥基丁?；揎椕庖邿晒馊旧拇硇詧D像。 (b)對(a)中Kbhb的強(qiáng)度進(jìn)行定量分析,。 (c,) 對照或生酮飲食處理的APP/PS1小鼠海馬和皮層中與NeuN共染的β-羥基丁?；揎棿硇詧D像。 (d)NeuN陽性細(xì)胞中β-羥基丁?；揎棌?qiáng)度的定量分析,。
4. 生酮飲食改善APP/PS1小鼠病理表型
考慮到腦組織ATP缺乏是AD的重要病因，因此,，作者分析了生酮飲食后APP/PS1疾病相關(guān)的病理表型是否有改善,。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，生酮飲食顯著抑制Aβ斑塊沉積和小膠質(zhì)細(xì)胞增生,。表明生酮飲食具有改善AD的潛能,。
圖1.4.生酮飲食(KD)治療可減輕APP/PS1小鼠病理。(a) 對照或生酮飲食處理的APP/PS1小鼠海馬和皮層中Aβ斑塊的免疫熒光染色的代表性圖像,。 (b,，c)對(a)中Aβ強(qiáng)度(b)和平均大小(c)的進(jìn)行定量分析。 (d) 對照或生酮飲食處理的APP/PS1小鼠海馬和皮層中Iba1免疫熒光染色的代表性圖像,。(e)對(d)中Iba1強(qiáng)度進(jìn)行相對定量分析,。
廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院王占祥教授和廈門大學(xué)張?jiān)莆浣淌跒楸疚牡墓餐ㄓ嵶髡摺B門大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科博士后韓婉虹和助理研究員張炳長為該文共同第一作者,。本研究工作得到國家自然科學(xué)基金,、廈門市醫(yī)療衛(wèi)生重點(diǎn)項(xiàng)目、福建省腦科疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,、廈門市神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心和廈門市細(xì)胞治療中心的資助和支持,。
