近日，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科陳皓鋆團(tuán)隊在腫瘤學(xué)頂級期刊《Clinical Cancer Research》（JCR Q1區(qū),，IF=11.5）正式發(fā)表了題為“![]()
Fibroblast Activation Protein-Targeted Radioligand Therapy with 177Lu-EB-FAPI for Metastatic Radioiodine Refractory Thyroid Cancer: First-in-Human, Dose-Escalation Study”的臨床研究,。該項研究首次評價了177Lu標(biāo)記經(jīng)伊文氏藍(lán)（EB）修飾的長半衰期![]()
成纖維細(xì)胞激活蛋白配體EB-FAPI（177Lu-LNC1004）在手術(shù)無法切除且經(jīng)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后仍進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性碘難治性甲狀腺癌患者中的應(yīng)用，其主要研究目的為探索177Lu-LNC1004的劑量學(xué),、安全性及初步療效,。廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科&閩南PET中心付浩、黃勁雄![]()
及新加坡國立大學(xué)趙天智博士為該論文的共同第一作者,；廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科&閩南PET中心的陳皓鋆教授,，![]()
新加坡國立大學(xué)的陳小元、張靜靜教授為該項工作的通訊作者,。廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科&閩南PET中心為該論文的第一單位及最后通訊單位,。
背景介紹
成纖維細(xì)胞激活蛋白（FAP）異常表達(dá)于腫瘤微環(huán)境中的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞，已被認(rèn)為是腫瘤顯像和治療的潛在重要靶點,。近年來,，各種放射性核素標(biāo)記的喹啉類FAP抑制劑（FAPIs）已被開發(fā)，在用于FAP陽性腫瘤顯像的同時,，也已成功用于靶向腫瘤的放射配體治療（Radioligand Therapy, RLT）,。通過對FAPIs結(jié)構(gòu)進(jìn)行直接修飾，提高腫瘤攝取和滯留,，同時減少在非靶組織中的聚集,，是開發(fā)治療性放射性藥物的最佳方法。然而,，目前靶向FAP的小分子藥物在腫瘤中滯留時間較短,，限制了其在腫瘤治療方面的應(yīng)用，且FAPI-04/46等小分子抑制劑的生物半衰期與常用的治療性放射性核素镥-177（177Lu）的物理半衰期（6.7 day）并不匹配,。
由于生物活性藥物與白蛋白之間的偶聯(lián)是可逆的,，加之白蛋白在血漿中含量較多，因此白蛋白-藥物復(fù)合物作為藥物儲存庫增強(qiáng)了藥物分布和生物利用度。伊文思藍(lán)（EB）是一種有前景的白蛋白結(jié)合基團(tuán),，靶向分子與EB衍生物偶聯(lián)后其血液循環(huán)時間顯著延長,，進(jìn)而提升了藥物在腫瘤中的滯留時間。近期,，一些EB修飾的FAPI （EB-FAPI）放射性藥物在臨床前研究中表現(xiàn)出了較FAPI-04/46更為顯著的抑腫瘤效果（Wen et al. Theranostics. 2022;12(1):422-433; Jacopo Millul et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023;50(10):3050-3061.）,。
5-15%的分化型甲狀腺癌（DTC）以及50%的轉(zhuǎn)移性DTC（mDTC）最終將會發(fā)展為碘難治性DTC（RAIR-DTC），惡性程度較高,；此外,，甲狀腺髓樣癌（MTC）起源于神經(jīng)內(nèi)分泌來源的濾泡旁C細(xì)胞，約占所有甲狀腺癌的2%,；甲狀腺未分化癌（ATC）是一種高度侵襲性的惡性腫瘤,，確診后的平均生存時間僅6個月。以上這些腫瘤因無法攝取放射碘（131I）而無法從131I治療中獲益,，成為碘難治性甲狀腺癌（RAIR-TC）,。對于疾病進(jìn)展期的轉(zhuǎn)移性RAIR-TC（mRAIR-TC），酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是目前標(biāo)準(zhǔn)的治療策略,；但對于TKI治療后病情仍進(jìn)展的患者,，其臨床治療存在巨大挑戰(zhàn)。我們前期研究通過![]()
68Ga-FAPI-46 PET/CT證實了大多數(shù)的mRAIR-TC腫瘤病灶對68Ga-FAPI-46呈現(xiàn)出高度攝?。?/span>Fu et al. Radiology. 2022;304(2):397-405.）,。因此，靶向FAP的放射配體治療（RLT）策略對于晚期mRAIR-TC的治療可能具有一定的應(yīng)用前景,。
本項研究中,，我們探討了一種新型靶向FAP的治療性放射性藥物177Lu-EB-FAPI（177Lu-LNC1004）在TKIs治療后進(jìn)展mRAIR-TC患者中的臨床應(yīng)用，主要研究目的包括177Lu-LNC1004的安全性,、耐受性,、劑量學(xué)和初步療效評價。
研究設(shè)計思路
納排標(biāo)準(zhǔn)：在該研究中,，納入了①病理確診的mTC患者（包括DTC,、MTC及ATC），其中DTC患者基于131I治療結(jié)果被判定為mRAIR-DTC,；②腫瘤無法進(jìn)行手術(shù)切除,；③TKIs治療后疾病進(jìn)展；④68Ga-FAPI PET/CT提示顯像劑在腫瘤顯著濃聚（超過50%的病灶SUVmax≥10）,。血肌酐＞150?μmol/L,；?血紅蛋白<8.0 g/dL；白細(xì)胞<2.0×109/L,；血小板 <50×109/L,；總膽紅素>3倍上限制,，白蛋白<2.0 g/dL;心功能不全；幽閉恐懼癥,；懷孕或哺乳期的患者排除出該研究,。
研究過程：該研究設(shè)計為經(jīng)典的3+3劑量遞增模式（圖1），每周期的治療時間間隔為6周,，藥物起始劑量根據(jù)既往EB衍生藥物研究（EB-PSMA,、EB-TATE）設(shè)定為2.22 GBq（60mCi）,后續(xù)隊列按照50%的劑量遞增直至出現(xiàn)劑量限制毒性（DLT）。同組不超過1/6例患者出現(xiàn)DLT時,，該組所對應(yīng)的最高劑量即為最大耐受劑量（MTD）,。不良事件（AE）根據(jù)CTCAE5.0進(jìn)行評估,，DLT被定義為任何與![]()
177Lu-EB-FAPI治療相關(guān)的3級（G3）以上的AE,。研究主要終點包括177Lu-EB-FAPI在mRAIR-TC患者中的安全性及MTD，次要終點包括藥物的劑量學(xué)參數(shù)及初步的抗腫瘤療效,。
圖1. ![]()
應(yīng)用177Lu-LNC1004進(jìn)行經(jīng)典3+3劑量遞增研究設(shè)計的流程圖
研究結(jié)果分析
患者臨床特征見表1,，根據(jù)該研究的納排標(biāo)準(zhǔn)，8位男性及4位女性最終進(jìn)入本研究：其中3例患者![]()
接受治療劑量為2.28?±0.10 GBq/Cycle,，6例患者接受治療劑量為3.50?±0.09 GBq/Cycle,，3例患者接受治療劑量為4.80?±0.28 GBq/Cycle?；颊咦⑸?/span>177Lu-LNC1004后未觀察到危及生命的不良事件及藥物反應(yīng),，也未觀察到與不良事件相關(guān)的即時生命體征或?qū)嶒炇覚z查結(jié)果的顯著變化。其中,，患者4（B組）在藥物注射后1小時（h）開始出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)及右鎖骨轉(zhuǎn)移灶腫脹,，持續(xù)數(shù)天后在第7天逐漸緩解，伴隨右鎖骨轉(zhuǎn)移灶壞死及出血,；患者5和6（B組）在治療后隔日骨轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)疼痛加劇,，患者5的骨痛持續(xù)1周后逐漸緩解，期間需服用非甾體類鎮(zhèn)痛藥,；患者8（B組）自述治療后體力和生活質(zhì)量有所改善,。
表1. 患者臨床病理學(xué)特征
安全性結(jié)果顯示，患者在接受177Lu-LNC1004治療后均未發(fā)生肝腎毒性,，但三組患者中均觀察到一定的血液毒性（表2）,。A組中，患者2在第一次RLT后6周發(fā)生了短期自限性G1血小板降低,，第二次RLT后血小板降低再次出現(xiàn)的同時,，也伴隨了G1的白細(xì)胞降低及G2中性粒細(xì)胞降低；B組最初的3例患者中有2例也觀察到血小板降低,，其中1例為G4,，因此該組額外新納入3例患者,，且新入組的3例患者中無G3以上的AE出現(xiàn)，致使藥物劑量繼續(xù)爬坡至更高的劑量水平,。C組2例患者(患者12和10)在第1次及第2次RLT后分別出現(xiàn)G4和G3血小板減少,，導(dǎo)致劑量遞增終止?；颊?/span>12同時也出現(xiàn)了G3白細(xì)胞降低和G4中性粒細(xì)胞降低,，使其在第2次RLT前接受藥物干預(yù)和后續(xù)治療劑量降低。但其在第2次RLT后未觀察到上述血液毒性發(fā)生,。基于以上數(shù)據(jù),，未來177Lu-LNC1004臨床試驗的推薦劑量為3.33 GBq/Cycle。
表2. 患者![]()
177Lu-LNC1004治療前及治療6周后血液,、肝腎毒性評估
治療后全身平面掃描提示177Lu-LNC1004注射后1h,，心臟及大血管放射性濃聚，提示藥物經(jīng)注射后早起時間點主要聚集在血池內(nèi)（圖2）,。在正常器官中,，177Lu-LNC1004主要在肝、脾,、腎臟中攝取,，同時通過泌尿系統(tǒng)排泄；注射后1h的平面圖中,，腫瘤病灶即可清晰顯示,。除去血池中的攝取外，177Lu-LNC1004體內(nèi)生物分布與治療前68Ga-FAPI-46 PET/CT基本一致,。此外,，治療后的連續(xù)全身掃描提示，在治療后7天177Lu-LNC1004在腫瘤內(nèi)仍有顯著的攝取及滯留,。
圖2. （A）![]()
一例36歲mRAIR-DTC男性患者因疾病進(jìn)展開始接受TKIs（阿帕替尼）治療,，但TKI治療后疾病持續(xù)進(jìn)展。177Lu-LNC1004治療前68Ga-FAPI-46 PET/CT提示病灶異常濃聚,。(B)注射3.33 GBq 的177Lu-LNC1004后,，治療后的1-168h全身平面顯像（WBS，前位）顯示藥物在病灶內(nèi)異常濃聚（箭頭）,，與68Ga-FAPI-46 PET/CT顯像結(jié)果一致,。
包括全身、血池,、肝,、腎等靶器官及病灶在內(nèi)的攝取百分比（% uptake）、有效半衰期,、滯留時間及平均吸收劑量的劑量學(xué)結(jié)果通過HERMES軟件系統(tǒng)計算獲得,。因患者在藥物注射后至第1小時掃描時禁止排尿,，因此初始總體的%uptake認(rèn)定為100%?？傮w代謝曲線呈恒定速率下降,。此外，血池及肝臟%uptake曲線在注射后1h至24h快速下降,，隨后下降逐漸減緩,。腎臟%uptake攝取及下降速率相對較緩（圖3A）。177Lu-LNC1004在全身,、血池,、肝、腎中的有效半衰期分別為?90.20±7.68 h,，74.35±6.28 h,，82.73±6.64 h及101.00±6.40 h（圖3B）。而177Lu-LNC1004在全身,、血池,、肝,、腎中的滯留時間分別為?123.65±13.85 h,，6.37±2.36 h，5.52±1.89 h及2.43±0.98 h（圖3C）,。根據(jù)上述劑量學(xué)參數(shù)計算出全身,、心臟、紅骨髓,、肝,、腎的平均吸收劑量分別為?0.17±0.02 mSv/MBq，0.82±0.38 mSv/MBq,，0.11±0.03 mSv/MBq,，0.29±0.13 mSv/MBq及1.32±0.69 mSv/MBq。177Lu-LNC1004在全身的有效劑量則為?0.17±0.04 mSv/MBq（表3）,。
圖3. 177Lu-LNC1004在患者的正常臟器及轉(zhuǎn)移灶中的劑量學(xué)結(jié)果以及轉(zhuǎn)移灶(骨,、淋巴結(jié)和其他)的劑量學(xué)結(jié)果比較：（A）攝取占給藥活度百分比（%uptake）；（B）有效半衰期,；（C）滯留時間（h）,；（D）藥物在不同類型轉(zhuǎn)移灶的%uptake；（E）藥物在不同類型轉(zhuǎn)移灶的有效半衰期（h）,；（F）藥物在不同類型轉(zhuǎn)移灶的滯留時間（h）,；（G）藥物在不同類型轉(zhuǎn)移灶中的吸收劑量。LN：淋巴結(jié),；met：轉(zhuǎn)移灶,；les：病變,；Other：復(fù)發(fā)，皮下和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移
對于腫瘤病灶而言,，177Lu-LNC1004在所有病灶的初始%uptake為?0.33%[0.22–0.70%],，而在骨轉(zhuǎn)移灶的%uptake? (0.30% [0.22–0.71%])要低于淋巴結(jié)病灶? (0.37% [0.26–0.70%])及其他部位轉(zhuǎn)移灶?(0.37% [0.16–1.38%])。藥物在病灶的廓清速率緩慢,，近似于腎臟,。177Lu-LNC1004在腫瘤病灶的有效半衰期為?92.46±9.66 h，在骨轉(zhuǎn)移灶的有效半衰期?(98.82±11.89 h)要高于淋巴結(jié)病灶?(91.77±9.27 h)及其他部位轉(zhuǎn)移灶?(87.77±5.12 h),。盡管177Lu-LNC1004在轉(zhuǎn)移灶中的滯留時間?(0.42 h [0.29–0.99 h])要短于其在上述正常臟器,，但腫瘤病灶表現(xiàn)出最高的吸收劑量? (8.50±12.36 Gy/GBq) (range, 1.32-58.72Gy/GBq)。177Lu-LNC1004在骨,、淋巴結(jié),、其他部位轉(zhuǎn)移灶的滯留時間分別為?0.62 h [0.38–2.73 h]，0.39 h [0.25–0.93 h]及0.36 h [0.18–1.17 h],，對應(yīng)的吸收劑量分別為?5.12±2.50 Gy/GBq (range, 2.31-7.62 Gy/GBq),，5.95±6.80 Gy/GBq (range, 1.32-25.03 Gy/GBq)及15.27±20.52 Gy/GBq (range, 2.10-58.72 Gy/GBq)。
表3. 177Lu-LNC1004平均吸收劑量
患者在接受177Lu-LNC1004治療后對周圍的輻射劑量也進(jìn)行了測量,。三組患者在治療后4h時1m線的平均照射量分別為?5.95±0.32 μSv/h (A組),，10.53±2.22 μSv/h (B組)及14.77±2.84 μSv/h (C組)。當(dāng)患者在3m線時的平均暴露量則為?1.38±0.16 μSv/h (A組),，2.02±0.15 μSv/h (B組)及2.72±0.28 μSv/h (C組)（圖4）,。輻射劑量曲線隨著時間延長逐漸降低，,，三組患者在治療后48h時1m及3m的平均暴露量分別為?4.22±0.42 μSv/h (A組),，7.00±1.34 μSv/h (B組)，9.91±1.42 μSv/h (C組),；1.09±0.18 μSv/h (A組),，1.46±0.19 μSv/h (B組)及1.95±0.15 μSv/h (C組)。
所有的患者在第二輪RLT治療后的第6周根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了初步療效評價,。3例患者（患者4,、5、6）達(dá)到部分緩解（PR）,，7例患者疾病穩(wěn)定（SD）,，客觀反映率（ORR）及疾病控制率（DCR）分別為25%及83%（圖5）。其中患者4的右鎖骨病灶,、肋骨病灶及淋巴結(jié)病灶在兩次治療后顯著縮小,，值得一提的是因左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶導(dǎo)致的阻塞性肺炎也得到了緩解（圖6A）。在患者5中,，靶病灶肝轉(zhuǎn)移及非靶病灶的胸腔積液得到了緩解,，同時骨,、肺轉(zhuǎn)移的靶病灶的最大徑之和在兩次次治療后也顯著縮小（圖6B）,。然而,，患者1和8在兩次RLT治療后疾病仍出現(xiàn)進(jìn)展。其中患者8的靶病灶最大徑之和較前增大,，患者1出現(xiàn)新發(fā)皮下轉(zhuǎn)移灶,。另外，177Lu-EB-FAPI治療前后靶病灶在68Ga-FAPI-46 PET/CT的SUVmax變化率提示PR的患者顯著降低,，而PD的患者顯著增高（圖7）,。
圖5. 靶病灶最大直徑之和與基線的最佳變化百分比(n=12)。PD：疾病進(jìn)展,；SD：病情穩(wěn)定,；PR：部分緩解
圖6. (A) 一例36歲mRAIR-DTC男性接受TKIs治療后疾病進(jìn)展，接受177Lu-LNC1004 （3.3 GBq/周期）治療,?；€68Ga-FAPI-46 PET/CT顯示，68Ga-FAPI-46在包括淋巴結(jié),、椎體和鎖骨在內(nèi)的大多數(shù)轉(zhuǎn)移灶中（左,，箭頭）異常濃聚。同時可見左肺門轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所致的阻塞性肺炎,。2周期治療后,，68Ga-FAPI-46 PET/CT顯示腫瘤大小縮小、放射性攝取顯著降低,，同時阻塞性肺炎顯著緩解（右，箭頭）,。(B)一例42歲mRAIR-DTC男性TKI治療后疾病進(jìn)展,，接受![]()
177Lu-EB-FAPI治療（3.3 GBq/周期）?；€時68Ga-FAPI-46在骨轉(zhuǎn)移,、左肺門淋巴結(jié)和肝轉(zhuǎn)移(左，箭頭)中異常濃聚,。經(jīng)過2個周期的177Lu-LNC1004治療后,， 68Ga-FAPI-46 PET/CT顯示轉(zhuǎn)移灶的大小及范圍顯著縮小（肝臟病灶基本消失）,，放射性示蹤劑攝取顯著降低(右,，箭頭)
圖7. 兩個治療周期前后靶病灶SUVmax的變化(lesion-based analysis)。PD：疾病進(jìn)展,；SD：病情穩(wěn)定,；PR：部分緩解
總結(jié)
本項研究首次驗證了mRAIR-TC患者接受劑量遞增177Lu-EB-FAPI（177Lu-LNC1004）放射配體治療安全性,、可行性的同時，也提供了177Lu-LNC1004在人體內(nèi)的劑量學(xué)信息,?？傮w而言，所有接受177Lu-LNC1004放射配體治療的mRAIR-TC患者對177Lu-LNC1004耐受性良好,，未見嚴(yán)重不良事件報告,。此外，本研究還探索了177Lu-LNC1004在mRAIR-TC中的初步療效,，有望對晚期TKI治療失敗后的mRAIR-TC患者提供新的治療策略,。其抗腫瘤療效有待將來大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對照多中心臨床研究報告。
主要作者介紹
通訊作者
陳皓鋆,，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科副主任醫(yī)師,，副教授，碩士生導(dǎo)師,；第21屆全國青年崗位能手,，福建省衛(wèi)健委高層次領(lǐng)軍人才，廈門市“青年雙百人才”,；擔(dān)任歐洲核醫(yī)學(xué)會（EANM）會刊《Eur J Nucl Med Mol Imaging》編委,、《中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志》編委；研究方向為核醫(yī)學(xué)分子影像及核素診療一體化,，側(cè)重使用Ga-68標(biāo)記探針進(jìn)行腫瘤分子成像,，使用β射線發(fā)射體Lu-177 標(biāo)記的多肽或小分子進(jìn)行放射性核素治療。近5年以通訊/第一作者在權(quán)威期刊發(fā)表研究論著40余篇,，其中14篇發(fā)表在《Clin Cancer Res》,、《Radiology》、《J Nucl Med》,。作為項目負(fù)責(zé)人主持包括國家自然科學(xué)基金,、福建省杰出青年科學(xué)基金、福建省衛(wèi)健委重大項目在內(nèi)的多項科研課題,，并作為主要研究者牽頭臨床研究8項,。研究成果在2021-2022連續(xù)2次榮獲歐洲核醫(yī)學(xué)會“年度最佳論文獎”，北美核醫(yī)學(xué)會（SNMMI）“杰出青年科學(xué)家獎”（SNMMI Ones to Watch, TOP 30）,、SNMMI青年專家委員會“臨床研究獎”第1名,；2020年獲中華醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會“希望之星”獎，并以第一完成人獲廈門市科技進(jìn)步二等獎,。
第一作者
付浩,，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科主治醫(yī)師，福建省“海納百川”高層次人才，廈門市高層次人才,，中國醫(yī)藥教育協(xié)會核醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會委員,，福建省海峽腫瘤防治科技交流協(xié)會委員，2020年畢業(yè)于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,，先后師從核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域著名專家吳華教授,，甲狀腺癌診療領(lǐng)域著名專家陳立波教授。主攻碘難治性甲狀腺癌分化治療,、碘難治性甲狀腺癌靶向治療,、甲狀腺癌放射性核素診療一體化，腫瘤放射性核素診療一體化,。2022年獲批福建省自然科學(xué)基金青創(chuàng)項目,、2021年獲批國家自然科學(xué)基金青年項目，2020年獲批廈門市醫(yī)療衛(wèi)生指導(dǎo)項目,，參與多項國家自然科學(xué)基金面上項目,。研究結(jié)果入選2023年SNMMI YIA，入選2022-2023年SNMMI及EANM口頭匯報,。以第一作者身份在《Clinical Cancer Research》,、《Radiology》、《Endocrine-Related Cancer》,、《Clinical Nuclear Medicine》,、《Molecular Therapy Oncolytics》等多個雜志發(fā)表SCI論文14篇
黃勁雄，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科主任,、教授,、碩士生導(dǎo)師。擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會功能顯像學(xué)組委員,、中華醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會治療學(xué)組第一屆放射性粒子介入工作委員會委員,、中華醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會心臟學(xué)組委員、美國核心臟病學(xué)會（ASNC）國際會員,、中國抗癌協(xié)會腫瘤核醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會委員,、中國抗癌協(xié)會腫瘤核醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會第一屆治療學(xué)組委員、全國高等學(xué)校八年制核醫(yī)學(xué)配套教材編委,、中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會醫(yī)學(xué)影像質(zhì)量研究委員會核醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會委員、福建省醫(yī)師協(xié)會核醫(yī)學(xué)醫(yī)師分會常委,、福建省核醫(yī)學(xué)質(zhì)控中心委員,、福建省醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會委員、廈門市環(huán)境應(yīng)急專家?guī)斐蓡T,、廈門市醫(yī)學(xué)會第四屆醫(yī)療事故暨醫(yī)療損害技術(shù)鑒定專家?guī)斐蓡T,、廈門市核學(xué)會理事。從事核醫(yī)學(xué)臨床工作20余年,，擅長放射性核素治療,、SPECT/CT影像診斷,，尤其對甲狀腺癌診治方面有獨到的見解。主持及參與國家,、福建省及廈門市科學(xué)基金數(shù)項,，發(fā)表SCI及中華核心期刊10余篇。
