近日，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科閩南PET中心陳皓鋆團(tuán)隊在核醫(yī)學(xué)頂級期刊《J Nucl Med》（JCR Q1區(qū), IF=11.1）正式發(fā)表了一篇題目為“PET Imaging of Fibroblast Activation Protein in Various Types of Cancer Using 68Ga-FAP-2286: Comparison with 18F-FDG and 68Ga-FAPI-46 in a Single-Center, Prospective Study”的前瞻性臨床研究,。該文章2022年6月投稿,，2022年8月被接受并online。廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科陳皓鋆,、孫龍,，新加坡國立大學(xué)陳小元教授為通訊作者，博士研究生逄一臻,、趙亮,，碩士生孟庭華為共同第一作者。該研究被JNM雜志選作為當(dāng)期封面圖像（Cover Image）以及當(dāng)月專題文章（Featured Article of the month）予以重點推薦,。同時間,，該研究被SNMMI網(wǎng)站作為TOP story報告進(jìn)行推薦“Novel PET Radiotracer Successfully Detects Multiple Cancers, Offers Potential for New Targeted Radionuclide Therapy”（新型PET示蹤劑成功檢測出多種癌癥，為靶向核素內(nèi)照射治療提供了新策略）,，引起社會廣泛關(guān)注,。
研究背景介紹
成纖維細(xì)胞激活蛋白（Fibroblast activation protein, FAP）在多種上皮癌微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer associated fibroblasts, CAFs）中高表達(dá)，與腫瘤細(xì)胞的生長,、侵襲,、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。已有一系列靶向FAP的小分子抑制劑（FAPI-04和FAPI-46）被研發(fā)報告并應(yīng)用于腫瘤的PET顯像,，并展現(xiàn)出了良好的臨床應(yīng)用前景,。除進(jìn)行腫瘤分子顯像外，以FAPI為載體的核素靶向治療同樣具有良好的發(fā)展前景,。目前,，國內(nèi)外已有應(yīng)用FAPIs進(jìn)行腫瘤核素治療的臨床研究報告，其構(gòu)建的FAPI內(nèi)照射藥物主要包括177Lu/90Y-FAPI-04,，177Lu/90Y-FAPI-46等,。研究結(jié)果顯示，大部分患者對該療法耐受性好,、不良反應(yīng)少,，且部分患者治療后癥狀減輕、止痛效果明顯,。遺憾的是,，大部分患者在治療后病情仍出現(xiàn)進(jìn)展，主要原因可能為上述數(shù)種FAPIs均存在瘤內(nèi)滯留時間短,、體內(nèi)清除快的問題,，影響了放射性藥物的抗腫瘤療效,。因此，亟待探索FAP靶向探針的改構(gòu)優(yōu)化策略,，提高腫瘤攝取并延遲滯留時間,。
靶向FAP新型環(huán)肽放射性探針：68Ga-FAP-2286
將基于喹啉結(jié)構(gòu)的小分子FAP抑制劑改構(gòu)為具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的多肽，有望增加FAPI探針在血液中的穩(wěn)定性并提高其受體靶向親和力,?；诖耍撗芯繄F(tuán)隊首次系統(tǒng)性探索了靶向FAP的新型環(huán)肽放射性探針68Ga-FAP-2286在多種實體瘤中的臨床應(yīng)用,，并與18F-FDG及68Ga-FAPI-46進(jìn)行了對比,。
研究設(shè)計思路
前瞻性納入2022年2月至2022年5月期間行68Ga-FAP-2286 PET/CT顯像的腫瘤患者64例（經(jīng)病理確診的初診及治療后復(fù)發(fā)患者）。PET/CT圖像由2位經(jīng)驗豐富的醫(yī)師評估,，以活檢或手術(shù)病理,、臨床及影像隨訪結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)。分析68Ga-FAP-2286 PET/CT顯像在體內(nèi)的分布特征及在多種實體瘤中的診斷效能,，并與18F-FDG及68Ga-FAPI-46 PET/CT進(jìn)行頭對頭比較,。
具體的腫瘤患者信息如表1中所示：
64例腫瘤患者中（包括15種不同類型惡性腫瘤），44例為初診分期,、20例為治療后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者,。64例腫瘤患者中，63例同期接受18F-FDG PET/CT顯像進(jìn)行對照（顯像時間間隔為1-7天）,，19例接受68Ga-FAPI-46 PET/CT顯像進(jìn)行對照（顯像時間間隔為1-7天）。
根據(jù)不同的檢查目的,，64例患者分為以下四類：（1）常規(guī)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)可疑病變,，通過PET/CT進(jìn)行良惡性鑒別（n=2）；（2）病理診斷已明確為轉(zhuǎn)移性癌,，通過PET/CT尋找原發(fā)灶（n=3）,；（3）腫瘤治療前分期（n=39）；（4）腫瘤治療后的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移監(jiān)測（n=20）,。每例患者的最終診斷結(jié)果通過病理活檢（n=58）或影像學(xué)隨訪（n=6）的方式證實,。
表1. 患者臨床特征
研究數(shù)據(jù)分析
18F-FDG、68Ga-FAP-2286,、及68Ga-FAPI-46三種顯像劑在不同腫瘤患者中的代表性PET圖像如圖1所示,。68Ga-FAP-2286在腫瘤原發(fā)灶（median SUVmax: 11.1 vs. 6.9, P<0.001）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶（median SUVmax: 10.6 vs. 6.2, P<0.001）,、骨/內(nèi)臟轉(zhuǎn)移灶中的攝取顯著高于18F-FDG,，病灶在68Ga-FAP-2286 PET/CT圖像表現(xiàn)出較18F-FDG更高的靶/本地比。在19例接受68Ga-FAP-2286及68Ga-FAPI-46 PET/CT顯像的腫瘤患者中,，68Ga-FAP-2286在腫瘤原發(fā)灶（13.6 vs. 13.3, P=0.53）,、局部復(fù)發(fā)病灶（11.2 vs. 9.6, P=0.47）,、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（8.3 vs. 8.2, P=0.28）、肝轉(zhuǎn)移（4.6 vs. 4.4, P=0.35）,、腹膜轉(zhuǎn)移（9.8 vs. 11.4, P=0.18）,、骨轉(zhuǎn)移（6.9 vs. 5.8, P=0.074）病灶中的SUVmax與68Ga-FAPI-46 的SUVmax均無統(tǒng)計學(xué)差異。
圖1. 18F-FDG,、68Ga-FAP-2286和68Ga-FAPI-46 PET/CT在7例不同腫瘤類型患者中的MIP圖像,，箭頭示腫瘤病變。
正常臟器的PET定量分析數(shù)據(jù)顯示：68Ga-FAP-2286體內(nèi)的分布特征與68Ga-FAPI-46相似,，但68Ga-FAP-2286在心,、肝、腎臟中的攝取高于68Ga-FAPI-46,，在唾液腺,、甲狀腺、肌肉,、胰腺中的攝取低于68Ga-FAPI-46（圖2）,。
圖2 . 68Ga-FAP-2286和68Ga-FAPI-46在正常器官中的生物分布結(jié)果（n=19）
多時間點68Ga-FAP-2286 PET/CT掃描（注射后0.5h、1h,、3h）結(jié)果顯示：68Ga-FAP-2286在注射后0.5h已具有較高的腫瘤攝取,、圖像靶/本底比較好；在3h的延遲PET/CT顯像中,，大多數(shù)腫瘤病灶表現(xiàn)出持續(xù)增高的腫瘤攝?。?/span>圖3）。
圖3. 一例鼻咽癌初診分期的66歲男性患者,，在注射68Ga FAP-2286 PET/CT后的多個時間點進(jìn)行了PET/CT成像（0.5h,、1h、3h）,。PET/CT顯像結(jié)果提示：在鼻咽癌的原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中都觀察到了快速且穩(wěn)定的顯像劑攝取,，3H延遲顯像中腫瘤攝取持續(xù)增高。定量分析顯示,，大多數(shù)病灶的SUVmax隨時間持續(xù)上升,。
PET/CT診斷效能研究結(jié)果顯示：68Ga-FAP-2286 PET/CT中腫瘤病灶的檢出率顯著高于18F-FDG ,，包括腫瘤原發(fā)灶（100% [46/46] vs. 80% [37/46], P=0.004）,、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶（98% [105/107] vs. 85% [91/107], P=0.001）、骨/內(nèi)臟轉(zhuǎn)移灶（95% [162/171] vs. 67%, [114/171], P<0.001）（圖4）,。
圖4. 68Ga-FAP-2286與18F-FDG對比的代表性圖像,；
(A)男,，47歲，肝門部膽管癌，PET/CT腫瘤分期,。68Ga-FAP-2286在原發(fā)腫瘤（實線箭頭）和轉(zhuǎn)移頸部淋巴結(jié)（虛線箭頭,，通過活檢證實）中顯示出較高的示蹤劑攝取，而18F-FDG PET/CT中未見異常攝取,。
(B) 女,，47歲女，舌癌手術(shù)切除6個月后行PET/CT檢查,，提示腫瘤復(fù)發(fā),。與18F-FDG相比，68Ga-FAP-2286在舌癌復(fù)發(fā)灶中具有更高的顯像劑攝取,，更好的靶/本底比（實線箭頭）,。
(C)女，40歲,，確診胃印戒細(xì)胞癌,，PET/CT腫瘤分期。在原發(fā)腫瘤中,，68Ga-FAP-2286顯示出較18F-FDG更高的腫瘤攝?。▽嵕€箭頭）。值得注意的是,，縱隔及雙肺門腫大淋巴結(jié)表現(xiàn)為18F-FDG高攝取,、但68Ga-FAP-2286低度攝取。隨后EBUS支氣管鏡活檢病理提示為炎性增生淋巴結(jié),。
64例患者中,，19例患者（11例為初診分期、8例為治療后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者）另接受68Ga-FAPI-46 PET/CT顯像,。68Ga-FAP-2286在腫瘤原發(fā)灶（13.6 vs. 13.3, P=0.53）,、局部復(fù)發(fā)病灶（11.2 vs. 9.6, P=0.47）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（8.3 vs. 8.2, P=0.28）,、肝轉(zhuǎn)移（4.6 vs. 4.4, P=0.35）、腹膜轉(zhuǎn)移（9.8 vs. 11.4, P=0.18）,、骨轉(zhuǎn)移（6.9 vs. 5.8, P=0.074）病灶中的SUVmax與68Ga-FAPI-46 的SUVmax均無統(tǒng)計學(xué)差異,。陽性病灶的檢出率在68Ga-FAP-2286及68Ga-FAPI-46 PET/CT中無差異（圖5）。
圖5. 男,，44歲,，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤術(shù)后1年，MRI提示右側(cè)額葉術(shù)區(qū)異常信號,，考慮腫瘤復(fù)發(fā)可能,。該患者行18F-FDG PET/CT檢查，但右額葉術(shù)區(qū)未見異常高代謝病灶。隨后行68Ga-FAPI-46及68Ga-FAP-2286 PET/CT顯像,，在右額葉術(shù)區(qū)均可見異常顯像劑濃聚灶,，與MRI提示異常信號范圍一致。此外,，68Ga-FAP-2286 PET/CT顯示出較68Ga-FAPI-46更高的腫瘤攝?。?/span>SUVmax 4.2 vs. 2.7）及靶/本底比（TBR 70 vs. 45）。該患者隨后行手術(shù)切除,，病理證實為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā),。
盡管68Ga-FAP-2286及68Ga-FAPI-46 PET/CT對大部分病灶的檢出率相似，但在一例轉(zhuǎn)移性膽管細(xì)胞癌患者中,，皮下肌肉多發(fā)轉(zhuǎn)移灶的68Ga-FAP-2286攝取明顯高于68Ga-FAPI-46（8.1 vs. 6.0,，P=0.022），且68Ga-FAP-2286 PET/CT較68Ga-FAPI-46檢測出更多數(shù)量的轉(zhuǎn)移性病灶（25 vs. 16）（圖6）,。
圖6. 一例55歲男性患者,，膽管癌術(shù)后半年，行PET/CT再分期,。68Ga-FAP-2286 PET/CT顯示的皮下轉(zhuǎn)移灶數(shù)目及顯像劑攝取均高于68Ga-FAPI-46,。
圖2. 一例55歲男性患者，膽管癌術(shù)后半年,，行PET/CT再分期,。68Ga-FAP-2286 PET/CT顯示的皮下轉(zhuǎn)移灶數(shù)目及顯像劑攝取均高于68Ga-FAPI-46。
SNMMI媒體Top Story重點報導(dǎo)推薦
同時間,，該研究被SNMMI網(wǎng)站作為TOP story報告進(jìn)行推薦“Novel PET Radiotracer Successfully Detects Multiple Cancers, Offers Potential for New Targeted Radionuclide Therapy（新型PET示蹤劑成功檢測出多種癌癥,，為靶向核素內(nèi)照射治療提供了新策略）”。
研究報告顯示,，68Ga-FAP-2286不僅在腫瘤PET顯像診斷方面具有優(yōu)勢,，未來在腫瘤的核素靶向治療領(lǐng)域同樣具有良好的應(yīng)用前景。由于FAP-2286含有通用的DOTA螯合劑,，因此可以用治療性放射性核素177Lu對其進(jìn)行標(biāo)記,，作為一種新的放射性藥物，對腫瘤病灶進(jìn)行內(nèi)照射靶向放療,。論文通訊作者,，項目負(fù)責(zé)人陳皓鋆教授指出：對于FAP呈陽性表達(dá)且臨床常規(guī)治療無效或耐藥的進(jìn)展期腫瘤患者，177Lu-FAP-2286有望提供了一種全新的治療手段,，為晚期腫瘤患者開拓新的治療思路,。（原文：Dr. Haojun Chen noted that FAP-2286 not only exhibits promising characteristics for diagnosis, but also for cancer treatment. “Due to its molecular makeup, FAP-2286 can be paired with 177Lu to create a new radiopharmaceutical therapy,” he said. “177Lu-FAP 2286 has the potential to offer potent and selective FAP binding, which could lead substantial therapeutic efficacy for cancer patients in the future）
原文鏈接：
https://www.snmmi.org/NewsPublications/NewsDetail.aspx?ItemNumber=43565
總結(jié)與展望
68Ga-FAP-2286 在多種實體瘤原發(fā)及轉(zhuǎn)移灶中具有較高的攝取和陽性病灶檢出率。與18F-FDG相比,，68Ga-FAP-2286 PET/CT在部分腫瘤中顯示出更清晰的腫瘤輪廓和更多的轉(zhuǎn)移灶,，對腫瘤的初始分期及治療后再分期具有較高的診斷效能,。68Ga-FAP-2286的腫瘤攝取及陽性病灶檢出率與68Ga-FAPI-46無差異，但較68Ga-FAPI-46有更持久的腫瘤滯留時間,。FAP-2286有望成為一種理想的分子探針應(yīng)用于腫瘤的核素診療一體化,。
美國核醫(yī)學(xué)與分子影像學(xué)會(SNMMI)是一家旨在促進(jìn)核醫(yī)學(xué)和分子影像學(xué)的科學(xué)、技術(shù)和實踐應(yīng)用的專業(yè)科學(xué)組織,，致力于成為統(tǒng)一,、推進(jìn)和優(yōu)化分子影像學(xué)的領(lǐng)導(dǎo)者，最終目的在于改善人類健康,。
相關(guān)研究成果發(fā)表在核醫(yī)學(xué)TOP 1期刊JNM上（Yizhen Pang#, Liang Zhao#, Tinghua Meng#, Weizhi Xu, Qin Lin, Hua Wu, Jingjing Zhang, Xiaoyuan Chen*, Long Sun* and Haojun Chen*. Journal of Nuclear Medicine. 2023, 64 (3) 386-394; DOI: https://doi.org/10.2967/jnumed.122.264544）,。
JNM論文原文鏈接：https://jnm.snmjournals.org/content/64/3/386
作者風(fēng)采
通訊作者 陳皓鋆
陳皓鋆，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科及閩南PET中心副主任醫(yī)師,，現(xiàn)任中國醫(yī)師協(xié)會核醫(yī)學(xué)分會青年委員,，中華醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會淋巴瘤PET/CT工作委員會委員。榮獲福建省杰出青年基金資助,、全國青年崗位能手,、福建省衛(wèi)生健康中青年領(lǐng)軍人才、廈門市青年雙百人才,、中華醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會“希望之星”獎,；曾獲北美核醫(yī)學(xué)會（SNMMI）最受矚目“青年科學(xué)家獎”（Ones to Watch, 全球30名）、SNMMI“臨床研究獎”第1名,；歐洲核醫(yī)學(xué)會（EANM）“年度最佳論文獎”,，亞洲分子影像學(xué)會（FASMI）“青年科學(xué)家”獎等多項國際重要獎項。主持國家自然科學(xué)基金項目2項,、福建省中青年重大項目1項,；近5年以第一/通訊作者在醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域頂刊Radiology、J Nucl Med,、Eur J Nucl Med Mol Imaging發(fā)表研究論文25余篇,，以第一完成人獲廈門市科技進(jìn)步獎1項。
共同通訊 孫龍
孫龍,，主任醫(yī)師/副教授,，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院閩南PET中心主任，研究領(lǐng)域為核醫(yī)學(xué)/腫瘤分子影像學(xué),，介入核醫(yī)學(xué)?，F(xiàn)任中國醫(yī)師協(xié)會核醫(yī)學(xué)分會青年委員。中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)研究會委員,。中華醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會分子影像介導(dǎo)精確診斷工作委員會主任委員（第十屆）。中華醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會PET學(xué)組委員,。福建省核醫(yī)學(xué)分會委員常委,。福建省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會副主任委員。福建省放射學(xué)分會分子影像學(xué)組委員。中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志編委,。中國臨床醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)影像雜志編委,。
共同通訊 陳小元
陳小元教授于1999年獲得美國愛達(dá)荷大學(xué)博士學(xué)位，先后在雪城大學(xué)和華盛頓大學(xué)-圣路易分校進(jìn)行博士后研究,。于2002年進(jìn)入南加州大學(xué)放射學(xué)系任助理教授,。2004年調(diào)任斯坦福大學(xué)，2008年晉升為副教授,。2009年調(diào)任美國國立衛(wèi)生研究院(NIH),，成為NIH生物醫(yī)學(xué)影像及生物工程研究所(NIBIB)終身資深研究員、分子影像及納米醫(yī)學(xué)實驗室(LOMIN)主任?，F(xiàn)任新加坡國立大學(xué)楊潞齡醫(yī)學(xué)院/工程學(xué)院終身Nasrat Muzayyin講席教授,，納米醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究項目的主任，國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床影像研究中心的研究主任,。已發(fā)表900多篇論文和多篇論著(總引用次數(shù)>105,000, H-index:168).在Nat.Nanotechnol,；Nat.Rev.Mater；Nat. Rev.Clin.Oncol; Nat.Biomed.Eng.;Nat.Commun.等頂級雜志發(fā)表大量研究成果,。
第一作者 逄一臻
廈門大學(xué)2021級博士研究生,，中共黨員，曾獲廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院“優(yōu)秀團(tuán)員”,，廈門大學(xué)“三好學(xué)生”,、廈門大學(xué)“優(yōu)秀畢業(yè)生”、廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院“遠(yuǎn)思獎學(xué)金”,、廈門大學(xué)“鷺燕獎學(xué)金”,、廈門大學(xué)校慶獎學(xué)金“本棟獎學(xué)金”、研究生“國家獎學(xué)金”等榮譽,。以第一或共同第一作者在Radiology,、Eur J Nucl Med Mol Imaging、Clin Nucl Med等國際一流期刊發(fā)表多篇SCI期刊論文,。
共同一作 趙亮
趙亮,，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤學(xué)博士研究生在讀，導(dǎo)師林勤教授和陳皓鋆副主任醫(yī)師,，研究方向為分子影像引導(dǎo)下腫瘤診療一體化,，第一作者（含共一）發(fā)表SCI論著15篇，中文核心論文1篇,。曾獲國家獎學(xué)金,、廈門大學(xué)本棟獎學(xué)金和唐立新獎學(xué)金。
共同一作 孟庭華
孟庭華,，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科碩士研究生在讀,，研究方向為腫瘤核醫(yī)學(xué),，曾獲2021年國家獎學(xué)金，第一作者（含共一）發(fā)表SCI論文4篇,。
