近日,，《歐洲核醫(yī)學與分子影像雜志》（Eur J Nucl Med Mol Imaging，Q1區(qū),，2021 IF=10.057）刊登了來自廈門大學附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學科及腫瘤放療科團隊關于“68Ga-FAPI PET/CT預測食管癌根治性放化療預后”的臨床研究,。改研究通過PET/CT分子影像的方法為食管癌患者放化療的預后預測提供了新方法。論文通訊作者為核醫(yī)學科陳皓鋆教授,，放療科林勤教授,。
【研究背景】
食管鱗狀細胞癌 (ESCC) 是東亞地區(qū)食管癌的主要組織學亞型，而食管腺癌更常見于西歐和北美地區(qū),。中國患者的人數(shù)占全球 ESCC 患者的一半以上,。目前，食管癌根治性切除術是非轉(zhuǎn)移性ESCC的主要治療手段,。然而,，50%以上的ESCC患者就診時已是晚期，失去了手術機會,。對于不可切除和局部晚期的ESCC患者,，其治療主要依靠放射治療或放化療聯(lián)合的綜合治療,，但總體預后不良。針對這類患者,，準確判斷預后或總生存率的指標是非常必要的,，這將有利于及時優(yōu)化治療策略，提高生存率,。
諸多研究顯示臨床腫瘤分期（T分期）和區(qū)域淋巴結分期（N分期）可以預測各類非轉(zhuǎn)移性癌癥的臨床預后,。然而，僅僅通過臨床分期的結果可能并不足以預測 ESCC 患者的預后,。另有研究報告表明,，通過常規(guī)影像學技術監(jiān)測腫瘤治療前后形態(tài)大小的變化，可以早期評估ESCC 患者的治療響應,，預測預后,。例如，CT和磁共振成像（MRI）的圖像參數(shù)和紋理特征與接受放化療的患者的預后具有統(tǒng)計學顯著相關性,。[18F]FDG PET/CT是一種廣泛用于腫瘤檢測,、分期和治療反應評估的分子影像技術。在過去的十年里,，大量研究報告了[18F]FDG PET/CT代謝參數(shù)與多種惡性腫瘤臨床預后之間的關系,，在監(jiān)測治療療效、制定個體化治療方案中發(fā)揮重要的作用,。
隨著分子影像技術的不斷發(fā)展與成熟,，新近研究報告了一種靶向成纖維細胞活化蛋白 (FAP) 的新型放射性分子影像探針（FAPI）可應用于對多種實體瘤的PET/CT顯像。也有相關個案報告了FAPI PET/CT 對于ESCC 轉(zhuǎn)移淋巴結及骨/內(nèi)臟遠處轉(zhuǎn)移灶的檢出方面顯著優(yōu)于 [18F] FDG PET/CT,。此外,，我們及其他課題組的前期研究證明[68Ga]Ga-FAPI PET/CT 可為食管癌放射治療的靶區(qū)勾畫方案提供補充信息,。然而,，尚無[68Ga]Ga-FAPI PET/CT 預測惡行腫瘤預后價值的研究報告。在本研究中,，我們旨在分析[68Ga]Ga-FAPI PET/CT可否預測食管鱗癌根治性放化療的預后,，為食管癌患者的預后評估提供依據(jù)。
【研究方法】
回顧性分析本院2019-2020年期間接受根治性放化療且隨訪資料完整的ESCC患者37例,。根據(jù)實體瘤療效評估標準 (RECIST) 1.1 版評估臨床預后（無進展生存期 [PFS]和總生存期 [OS]）,。本研究中位隨訪時間為 24 個月（范圍，16-29個月）,。隨訪過程中有19 例ESCC患者出現(xiàn)疾病進展,，其中18例死于食管癌。
原發(fā)灶GTV測量方法：在原發(fā)灶放射性濃聚區(qū)域范圍內(nèi)以40%SUVmax為閾值,，工作站軟件自動勾畫感興趣區(qū)（Region of interest,，ROI）,，并根據(jù)橫斷面、矢狀面,、冠狀面3個層面的圖像進行手工調(diào)節(jié),，盡量準確地使各層面原發(fā)灶均包含在ROI內(nèi)，軟件自動計算得出GTVFAPI,，單位為cm3,。TL-FAPI = GTV x SUVmean。
采用IBM SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析,。計量資料正態(tài)分布通過K-S檢驗（以均數(shù)±標準差）表示,。連續(xù)變量如SUVmax、GTV,、TL-FAPI轉(zhuǎn)換為二分類變量進行統(tǒng)計分析,，利用ROC曲線尋找SUVmax、GTV,、TL-FAPI的最佳界值將其分為高值組及低值組,。生存分析采用Kaplan-Meier法進行單因素分析，組間生存曲線比較采用Log-rank檢驗,，P<0.05差異有統(tǒng)計學意義,。
【研究結果】
1. 不同TNM期間FAPI-PET的參數(shù)比較
FAPI-PET參數(shù)（SUVmax-FAPI: 最大標準攝取值; GTVFAPI: FAPI陽性腫瘤的大體體積; TL-FAPI: FAPI陽性總累積病灶，TL-FAPI = SUVmean × GTVFAPI）的定量分析結果顯示,，不同T分期患者間的FAPI-PET參數(shù)具有顯著統(tǒng)計學差異（圖1）,。例如，T4期患者的多個FAPI-PET 參數(shù)顯著高于T2/T3期患者：SUVmax-FAPI (17.6 ± 5.7 vs. 13.3 ± 4.9, P = 0.009),、GTVFAPI (46.0 ± 34.7 cm3 vs. 14.7 ± 10.1 cm3,，P < 0.001）和 TL-FAPI（444.2 ± 315.7 g vs. 118.7 ± 92.1 g，P < 0.001）,。然而,，不同N分期患者間的PET參數(shù)無統(tǒng)計學差異。
圖 1. T2/T3腫瘤與T4腫瘤間SUVmax-FAPI (A),、GTVFAPI (B)和TL-FAPI (C) 的差異,。
2. FAPI-PET參數(shù)與臨床預后之間的相關性分析
通過ROC曲線計算GTVFAPI和TL-FAPI 預測 PFS 的最佳cut-off值。GTVFAPI 和 TL-FAPI的最佳cut-off值分別為33.9 cm3（ROC 曲線下面積 [AUC] = 0.737,；P = 0.019）和226.7g（AUC = 0.726,；P = 0.025）（圖 2A-B）。隨后通過ROC曲線計算GTVFAPI和TL-FAPI預測OS的最佳cut-off值,，其最佳cut-off值與預測PFS值的cut-off值相同,。GTVFAPI和TL-FAPI 的 AUC 值均 > 0.75（圖 2C-D）。然而，根據(jù)SUVmax計算出的最佳cut-off值與PFS（SUVmax = 13.4,；AUC = 0.609,；P = 0.282）或OS（SUVmax = 18.2；AUC = 0.630,；P = 0.196）均無統(tǒng)計學關聯(lián),。
GTVFAPI ≤ 33.9 cm3 的ESCC患者較 GTVFAPI > 33.9 cm3 患者具有更好的 PFS（圖 3A，P = 0.005）,。同樣,，以最佳TL-FAPI的cut-off值（226.7g）為界，兩組患者間的PFS存在統(tǒng)計學差異（P < 0.001,，圖 3B）,。圖 3C-D顯示了GTVFAPI和TL-FAPI在OS預測中的Kaplan-Meier生存曲線。這些PET參數(shù)與患者的OS呈負相關,。例如,， GTVFAPI高值組（>33.9 cm3 , n=9）的1年生存率顯著高于GTVFAPI低值組（GTV≤33.9 cm3，n=25）,，兩組的OS生存曲線具有統(tǒng)計學差異（80% vs. 22%,，P < 0.001）。具有代表性的baseline PET/CT和治療后follow-up CT圖像如圖4所示,。
圖 2. 與無進展生存期（PFS）相關GTVFAPI (A) 和TL-FAPI (B)最佳界值的ROC曲線,。 與總生存期（OS）相關GTVFAPI (C) 和 TL-FAPI (D) 最佳界值的ROC曲線。
圖 3. 根據(jù)GTVFAPI (A) 和 TL-FAPI (B) 分組的無進展生存期（PFS）的 Kaplan-Meier 曲線,。 根據(jù)GTVFAPI (C) 和 TL-FAPI (D) 分組的總生存期（OS）的Kaplan-Meier 曲線,。
圖 4. (A) 男，62 歲,，ESCC初診患者,，接受PET/CT進行腫瘤分期。 [68Ga]Ga-FAPI PET/CT (GTVFAPI) 計算基線GTV為17.1 cm3 (<33.9 cm3),。隨訪增強 CT（治療后1個月）判定為部分緩解（PR）,。該患者的總生存期為29個月（生存，隨訪中）,。(B) 男,，52 歲，ESCC初診患者,，接受PET/CT進行腫瘤分期?；€GTV-FAPI為43.3 cm3 (>33.9 cm3),。隨訪增強CT判定為疾病穩(wěn)定（SD）。該患者的總生存期為11個月,。
3. 食管癌的單變量和多變量分析
單變量分析顯示,，PFS 與 T 分期,、N 分期、GTVFAPI 和 TL-FAPI 相關,，而 OS 與 T分 期,、GTVFAPI 和 TL-FAPI 相關，但與 N 分期無關（表 1）,。在多變量分析中,，只有 GTVFAPI 是 PFS（HR，5.76,；95% CI,，2.13-15.57，P = 0.001）和 OS（HR,，4.96,；95% CI，2.55–18.79, P = 0.001）的獨立預后因素,。
表1. 用于預測無進展生存期和總生存期 Cox 回歸模型的單變量分析
結論： 對于不可切除的晚期食管癌患者來說,，治療前基線[68Ga]Ga-FAPI PET/CT原發(fā)灶GTVFAPI、TL-FAPI對判斷其接受根治性放化療的預后具有一定預測價值,。高GTVFAPI,、高TL-FAPI的患者預后較差，GTVFAPI可用作接受根治性放化療ESCC 患者臨床PFS和OS的獨立預后因素,。因此,，治療前可根據(jù)這些參數(shù)對患者進行危險分層，從而制定個體化治療方案來改善預后,。未來尚需更大樣本和更長觀察期的進一步研究,。
原文地址：https://doi.org/10.1007/s00259-022-05989-1
作者風采
通訊作者 陳皓鋆
陳皓鋆，廈門大學附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學科及閩南PET中心副主任醫(yī)師,，現(xiàn)任中國醫(yī)師協(xié)會核醫(yī)學分會青年委員,，中華醫(yī)學會核醫(yī)學分會淋巴瘤PET/CT工作委員會委員。榮獲福建省杰出青年基金資助,、全國青年崗位能手,、福建省衛(wèi)生健康中青年領軍人才、廈門市青年雙百人才,、中華醫(yī)學會核醫(yī)學分會“希望之星”獎,；曾獲北美核醫(yī)學會（SNMMI）最受矚目“青年科學家獎”（Ones to Watch, 全球30名）、SNMMI“臨床研究獎”第1名,；歐洲核醫(yī)學會（EANM）“年度最佳論文獎”,，亞洲分子影像學會（FASMI）“青年科學家”獎等多項國際重要獎項。主持國家自然科學基金項目2項、福建省中青年重大項目1項,；近5年以第一/通訊作者在醫(yī)學影像領域頂刊Radiology,、J Nucl Med、Eur J Nucl Med Mol Imaging發(fā)表研究論文25余篇,，以第一完成人獲廈門市科技進步獎1項,。
通訊作者 林勤
林勤，主任醫(yī)師,，廈門大學教授,，博士生導師，廈門大學附屬第一醫(yī)院黨委副書記?，F(xiàn)任中華醫(yī)學會放射腫瘤治療學分會委員,，福建省醫(yī)學會放射腫瘤治療學分會副主任委員，福建省抗癌協(xié)會鼻咽癌專業(yè)委員會副主任委員,，廈門市醫(yī)學會腫瘤放療分會主任委員,。任《中華放射醫(yī)學與防護雜志》等多種期刊編委。美國得克薩斯大學M.D. Anderson 癌癥中心訪問學者,，美國Duke University訪問學者,。主持或已主持國家自然科學基金、福建省衛(wèi)生廳,、廈門市科技局及全國多中心前瞻性臨床研究廈門分中心等多項課題,。研究內(nèi)容多次在美國國際放射腫瘤學年會上壁報交流。近五年以通訊作者在Eur J Nucl Med Mol Imaging,、Radiotherapy & Oncology,、Theranostics、中華核醫(yī)學與分子影像雜志等期刊發(fā)表研究論著20余篇,。主要研究方向：分子影像引導下的鼻咽癌,、肺癌、肝癌等領域的腫瘤精確放療以及SBRT（立體定向低分割放射治療）,。
第一作者 趙亮
趙亮,，廈門大學附屬第一醫(yī)院腫瘤學博士研究生在讀，導師林勤教授和陳皓鋆副主任醫(yī)師,，研究方向為分子影像引導下腫瘤診療一體化,，第一作者（含共一）發(fā)表SCI論著15篇，中文核心論文1篇,。曾獲國家獎學金,、廈門大學本棟獎學金和唐立新獎學金。
共同一作 逄一臻
廈門大學2021級博士研究生,，中共黨員,，曾獲廈門大學醫(yī)學院“優(yōu)秀團員”,，廈門大學“三好學生”,、廈門大學“優(yōu)秀畢業(yè)生”,、廈門大學醫(yī)學院“遠思獎學金”、廈門大學“鷺燕獎學金”,、廈門大學校慶獎學金“本棟獎學金”,、研究生“國家獎學金”等榮譽。以第一或共同第一作者在Radiology,、Eur J Nucl Med Mol Imaging,、Clin Nucl Med等國際一流期刊發(fā)表多篇SCI期刊論文。
共同一作 陳珊宇
陳珊宇,，廈門大學附屬第一醫(yī)院腫瘤放射治療科副主任醫(yī)師,，畢業(yè)于華中科技大學同濟醫(yī)學院，2011年中山大學腫瘤防治中心進修腫瘤放療專業(yè),。畢業(yè)后至今一直從事腫瘤放射治療專業(yè)?，F(xiàn)任中國醫(yī)師協(xié)會放射腫瘤治療醫(yī)師分會食管癌放療組委員；福建省抗癌協(xié)會放射腫瘤專業(yè)委員會營養(yǎng)組委員,；福建省抗癌協(xié)會第一屆腫瘤科普專業(yè)委員會委員,；福建省醫(yī)學會放射腫瘤治療學分會第二屆委員會青年委員會委員；福建省醫(yī)學會放射治療學分會胸部放射治療學委員,。能嫻熟處理頭頸部,，胸部，腹部等各種惡性腫瘤,。已在專業(yè)期刊發(fā)表多篇專業(yè)論著,。
